C’est une bonne nouvelle pour le monde du médicament, mais qui risque de ne pas tomber dans l’oreille d’un sourd chez les narcotrafiquants. Ces derniers mois, plusieurs équipes de chercheurs ont publié des articles détaillant les étapes permettant de faire produire de la morphine et d’autres opiacés par de la levure de bière modifiée génétiquement. Dans la revue américaine Science datée de jeudi 25 juin paraît un article de chercheurs de l’Université de York (Royaume-Uni). Il apporte le chaînon manquant jusque-là pour synthétiser des antalgiques majeurs. Une percée qui fait cependant craindre l’utilisation de ce procédé à des fins illicites.

La morphine est le traitement puissant de référence contre la douleur. Sa production s’effectue à partir du latex du pavot (Papaver somniferum). Plus communément appelé opium, ce latex possède des vertus sédatives et analgésiques. L’opium contient de nombreux alcaloïdes dont, outre la morphine, la codéine (aux propriétés antalgiques et antitussives) et la thébaïne (qui sert à fabriquer des dérivés synthétiques comme l’oxycodone ou la naloxone, qui est un antidote aux surdoses aux opiacés).

Retour en grâce

La paternité de la découverte et de l’isolement de la morphine – ainsi nommée en référence à Morphée le dieu grec des rêves – revient à l’Allemand Friedrich Sertürner et remonte à 1804. D’abord utilisée sous forme buvable, elle sera employée sous forme injectable à partir du milieu du XIX^e siècle et notamment lors des conflits armés qui allaient suivre. La découverte de toxicomanies aux opiacés entraîne la mise en place au début du XX^e siècle de législations et de conventions sur le contrôle des opiacés et narcotiques. Elles se sont accompagnées d’une forte diminution de l’usage de la morphine comme antalgique.

Cependant, au cours des 25 dernières années, elle a connu un retour en grâce sous l’impulsion de professionnels de santé engagés dans la lutte contre la douleur et de la démonstration que l’usage dans ce cadre médical maîtrisé n’entraînait pas de dépendances.

La culture illégale de l’opium dans des pays comme l’Afghanistan, la Birmanie, le Laos ou encore le Mexique vise notamment à la très lucrative production d’héroïne. Mais, il existe à une moindre échelle et dans une grande discrétion, une production parfaitement légale à des fins médicinales. C’est en effet à partir de Papaverum somniferum – appelé en France pavot à œillette – que sont produits la morphine et les autres opiacés.

Filiale de Sanofi créée en 1932, Francopia produit ainsi pour plus de 80 pays et s’approvisionne auprès de 1 000 agriculteurs et plus de 30 organismes de la filière agricole qui exploitent en France quelque 12 000 hectares de pavot à œillette. Le tout sous haute surveillance tant par le ministère de l’intérieur que par les agences de sécurité sanitaire.

Comme pour certains autres médicaments, la production de morphine reste actuellement très dépendante d’extraits de plantes, notamment en raison de complexité de leur structure n’ayant pas permis de l’effectuer entièrement pas synthèse à un coût rentable. Néanmoins, les chimistes se sont intéressés depuis de nombreuses années aux différentes étapes du processus chimique qu’accomplit la plante.

Un procédé révolutionnaire

Le développement de technique d’ingénierie génétique modifiant certains organismes simples comme des levures – principalement la levure de bière (Saccharomyces cerevisae), a bouleversé les possibilités de synthèse. En les dotant de gènes appropriés, il est possible de leur faire synthétiser des composés habituellement provenant de plantes à des fins thérapeutiques. C’est ainsi que s’effectue la production commerciale d’artémisinine, ingrédient de base de combinaisons thérapeutiques pour traiter le paludisme, normalement dérivé d’une armoise chinoise (Artemisia annua).

Le même procédé révolutionnaire paraît à présent à portée de main pour fabriquer de la morphine et ses dérivés. Il ouvre même la perspective de composés aussi efficaces ou davantage et possédant un meilleur profil de sécurité. Certaines étapes ont été accomplies depuis 2008, mais les publications scientifiques se sont multipliées ces derniers mois.

Le 23 avril, une équipe montréalaise décrivait dans la revue PLOS One comment elle avait reconstitué le cheminement partant d’un précurseur, la (R)-réticuline, et aboutissant à la production de morphine et de codéine. Cette voie fait appel à 7 gènes que les chercheurs ont fait exprimer à la levure de bière qu’ils ont manipulée.

Le 18 mai, c’est sur le site de Nature Chemical Biology, que paraissait un autre article rédigé par une partie des chercheurs montréalais (Lauren Narcross et Vincent Martin) et des confrères de l’Université de Californie à Berkeley, dont William DeLoache et John Dueber. Il démontrait la possibilité de faire fabriquer à la levure qu’ils avaient rendue apte à produire certaines enzymes de la (S)-réticuline à partir de simple glucose. La (S)-réticuline est transformée en (R)-réticuline par réarrangement spatial de la molécule, mais cette étape n’était pas encore maîtrisée par les chimistes.

C’est chose faite avec l’article de Thilo Winzer (Université de York) et ses collègues (dont des chercheurs de GlaxoSmithKline Australie) dans Science. Ils ont découvert que l’enzyme STORR, exprimé par le gène du même nom permet la transformation en deux temps de la (S)-réticuline en (R)-réticuline par la levure. La voie de biosynthèse de la morphine est donc à présent complétée.

Un usage criminel ?

Si ces travaux laissent entrevoir des avancées dans la synthèse d’antalgiques opiacés plus performants, elle inquiète cependant non seulement les autorités, mais aussi les chercheurs eux-mêmes. Les uns comme les autres craignent de voir le procédé être récupéré par les narcotrafiquants. Dans un article de commentaire, publié le 21 mai par Nature, trois universitaires américains et canadiens, mettent en garde : un tel procédé de fabrication facile à mettre en œuvre à partir de produits élémentaires légaux avec un kit de fabrassage de bière, aisément dissimulable, permettrait à des criminels une production locale décentralisée.

Ils recommandent donc un contrôle des souches de levures génétiquement modifiée, de les concevoir de façon à les limiter à la production d’opiacés présentant peu d’intérêt pour le trafic, à recourir à des marqueurs ADN afin de permettre une traçabilité et d’adapter les législations et réglementations.

Pour le docteur Dider Jayle, titulaire de la chaire d’addictologie au Conservatoire national de sarts et métiers (Paris) « il faudra adapter les contrôles pour éviter la dissémination des levures génétiquement modifiées », mais il rappelle que « les contrôles actuels ne marchent pas. La diminution de consommation d’héroïne n’est pas due aux contrôles mais à la politique de réduction des risques par les traitements de substitution aux opiacés, qui remplace l’injection ».